制药厂如何选择 GMP 用臭氧发生器

    我国 GMP 条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在 GMP 验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对原辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。 GMP 验证和国家 GMP 认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行 GMP 验证和接受国家 GMP 认证提供了有力的武器。

    美国食品药品管理局于 1962-1963 年制定和颁发了第一部《药品生产质量管理规范》（ GMP ）至今，美国实施 GMP 已有近 40 年的历史并在实践中做了几次修订。我国卫生行政部门在 1985 年实施《药品管理法》以后，于 1988 年根据《药品管理法》规定，晌郎孔橹泄刈移鸩莶洳剂宋夜谝桓觥禛 MP 》条例，即《药品生产管理规范》作为正式法规。然而，这个《规范》比较原则。又于 1990 年卫生部又组织了有关专家起草了《实施细则》。于 1990 年，决定将《规范》和《实施细则》合并，编成《药品生产质量规范》修订本，并于 1992 年 12 月 28 日颁布。最近，根据多年来在我国推行 GMP 和药品监督的实践，加上国际上实施 GMP 在建立统一组织机构执法方面经验，我国于 1998 年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了国家药品监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责 GMP 执法工作。同时国家药品监督管理局又于 1999 年新颁布了《药品生产质量管理规范（ GMP1998 年版）》并制定了附录。该局又印发了《药品 GMP 认证管理办法》和《药品 GMP 认证工作程序》。 GMP 是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家 GMP 认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视 GMP 的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国 GMP 中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格：

  ① 要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别

  ② 1998 版 GMP 附录中对 GMP 的验证规定了尘粉和微生物的具体要求

  ③ GMP 对无菌药品的具体要求

  不同剂型及工序的洁净度要求

  洁净级别
  适用剂型及工序
  100 级
  不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（≥ 50ml ）灌封
  1 万级
  可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封，内包材处理；不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装
  10 万级
  不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配
  30 万级
  可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般
  GMP 对无菌药品的要求（无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）

  最终灭菌药品

  100 级或 10,000 级背景下的局部 100 级
  大容量注射剂 ( ≥ 50 毫升 ) 的灌封
  10,000 级
  注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装材料的最终处理。
  100,000 级
  注射剂配浓或采用密闭系统的稀配
  非最终灭菌药品
  100 级或 10,000 级背景下的局部 100 级
  灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。
  10,000 级
  灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖 , 直接接触药品的包装材料。
  100,000 级
  最后一次精洗的最低要求。
  水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：

      为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则就难以立足。所以说， GMP 验证对臭氧灭菌提出了严格要求。

  一、 臭氧灭菌在药品生产上的应用

  1 、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点

      传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。

      紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。

      化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风，从而增加了能耗。同时也存在二次污染的问题 , 剩余的药物直接排入大气，造成对周围环境的污染 . 如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害。做一次甲熏蒸需 8 个小时，残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管 , 这也增加了一次性投资费用。

      加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。

      以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。

      臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：

      较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。

      杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。

      广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。

      原料易得：臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。

      环保性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。

      附：在我国的 GMP 验证中，对臭氧有一段全面的介绍：

      “科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用”。

      “臭氧（ O3 ）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（ O2 ）和单个氧原子（ O ）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（ O2 ），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。”

      另外在我国卫生部 1991 年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：“ 4.12.2 杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌霉体和芽胞，病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”

      以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。

      2 、药品生产中应用范围

尽管在我国的 GMP 验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：

     （一）容器的消毒灭菌

      在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它的消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。

      现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度大于 50ppm 。

      用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。

      （二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌

       在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是 5ppm ，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，所以，我们设计的浓度为 10ppm 。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到 GMP 的要求。

       据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在 40 分钟内，臭氧浓度均达到 10ppm 以上，菌检全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。

       （三）空间的消毒灭菌

       对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。

       对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按 10-20ppm 设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。

（四）物品的表面消毒灭菌

在药品生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得 100ppm 以上。

       （五）水的消毒灭菌

       在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。

       二、臭氧灭菌在 HVAC 系统应用方案

       在医药生产工艺中，对于无菌生产、洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择适宜的消毒灭菌剂，杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌，以保持“无菌药品”生产所必须的相应洁净度环境（无菌室）。

       1 、应用机理与优越性

       利用 HVAC 系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，并且使空气中臭氧浓度均匀，在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备，即可达到灭菌的目的，同时对 HVAC 系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践发现，该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长其使用寿命。

       2 、臭氧发生器选型

       如何选用臭氧发生器，就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是：臭氧产量，臭氧浓度，可靠性、使用寿命，电耗等。用于药厂的臭氧发生器功率比较小，电耗是一个次要条件。

       臭氧浓度单位：国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。 1% 空气源臭氧浓度为 12.9mg/L 。 1% 氧气源臭氧浓度为 14.3mg/L 。

卫生消毒界习惯用 ppm 做单位，即体积百万分之一。对于空气中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m3 。

用 HVAC 系统集中投加时，臭氧发生器选用按以下方法计算：首先计算实际臭氧消毒体积，实行体积由三部分组成 V=V1+V2+V3 ， V1 洁净区空间体积， V2 空气净化系统体积， V3 补充新风量造成臭氧损失的有效体积，实际计算过程中 V3 等于循环系统总风量的 1.1% 。根据《消毒技术规范》及实际应用经验，三十万级取 C=2.55ppm=5mg/m3 ；十万级取 C=5ppm=10mg/m3 ；万取 C=15ppm=30mg/m3 ；百级取 C=20ppm=40mg/m3 。

        W=C*V/S 其中

        W ：实际选用臭氧发生器的产量，单位为 g/h

        C ：车间消毒需保持的臭氧浓度

        V ：实际臭氧消毒体积

        S ：臭氧衰退系数 0.4208

        如工厂为空气灭菌，洁净室所需臭氧浓度定为 C=5ppm ，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度 C 为 10ppm 。

        工程技术参数

        消毒面积 S=36*48=1728 m2 标高 H=2.6 m 送风量为 100000m3/h

        根据工厂提供的工程参数

        V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3

        V2 忽略不计

        V3=100000*1.1%=1100m3

        实际臭氧消毒体积 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3

        所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h

        考虑管道及其它因素影响，选择臭氧发生器的产量为 280g/h

        3 、臭氧发生器安装位置有以下几种方法：

        （ 1 ）分体或移动式放在单独房间内

        （ 2 ）组装在空调机组中

        （ 3 ）在总送风管道内

（ 4 ）在总回风管道内

（ 5 ）单独设置，只将排气口插入送（回）风管道内

现在都采用第五种方式，它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用。流程如下：

空压机 - 富氧机 - 臭氧发生器 - 空调总送风管 - 各净化区。

臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中，利用 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，此安装方法对新建、改建厂房均适用。

对没有 HVAC 系统的房间，可以把臭氧直接通到房间内，利用内循环，把臭氧扩散至整个房间，同样可以达到消毒灭菌目的。